02 - Farmacocinetica - Eliminação de fármacos

A cinética de eliminação das drogas mostra o caminho que o fármaco percorre até sua eliminação. Inicialmente, as drogas que possuem maior capacidade de serem excretadas são as drogas hidrofílicas, que serão absorvidas por via intestinal, por exemplo, passa pelo fígado sem sofrer processo por já ser hidrofílica, cai na corrente sistêmica, é distribuída pelo corpo e ao chegar aos néfrons renais, é eliminada, como mostra a figura da esquerda abaixo:

A importância da droga ser hidrofílica para ser eliminada é pelo fato deste processo se dar principalmente pela via renal, nos néfrons renais.

Já uma droga lipofílica, o processo é diferente. A droga lipofílica, ao passar pelo fígado, não será metabolizada, ou seja, continua sendo lipofílica, circula, executa seu mecanismo de ação mas ela não terá condição de ser eliminada pelo fato dos rins só eliminarem as hidrofílicas, Após isso, ela irá passar novamente pelo fígado e sofrerá a recirculação enteropática, saindo parte por sais biliares, outra parte será reabsorvida e repetira o processo até que seja toda eliminada, pois algumas drogas não conseguem sofrer a transformação para a forma hidrofílica, como mostra a figura acima do lado direito.

A excreção pode ser feita pelos rins, através da filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva. Outra forma é através do trato biliar e junto com as fezes. Uma terceira opção é a excreção de drogas através do ar expirado, saliva, leite e suor, porém, a principal é feita,pelo rim.

A filtração glomerular representa 20% da eliminação de drogas, onde a droga circulante chega no glomérulo, atravessa a capsula de bolman, os poros existentes dos glomérulos e precisa ter um tamanho suficiente p atravessar os poros, porém filtra moléculas com peso molecular inferior a 20.000 Da (20 quilo daltons). Outra questão é que a albumina normalmente não é filtrada a não ser que exista alguma lesão glomerular e as proteínas são filtradas de forma natural, porém, em um glomérulo íntegro não há filtração da albumina.

A secreção tubular é a eliminação dos fármacos que não conseguiram sofrer a filtração glomerular. O mecanismo de transporte é ativo, que diferencia substancias acidas e básicas e possuem uma membrana nos túbulos renais que fazem o transporte do fármaco da corrente sanguínea até o túbulo renal para excreção.

Alguns fármacos conseguem inibir a secreção tubular e com isso, os fármacos permanecem por mais tempo na corrente sanguínea ampliando o tempo de meia vida como mostra o gráfico abaixo

Aplicação da Farmacocinética

Latência é o intervalo de tempo desde o momento da administração até o início do efeito. Depende da velocidade de absorção, velocidade de distribuição e localização do sítio alvo.
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Pico de ação é a concentração máxima atingida pelo fármaco, ou seja, é a quantidade máxima do fármaco durante o processo de absorção, metabolização e eliminação.

A duração de ação é o intervalo de tempo entre o momento que inicia e termina a ação, ou seja, é o tempo que ele está disponível para agir no corpo. Depende da velocidade dos processos de eliminação/distribuição e após esse tempo, o efeito desaparece (eliminação).

Fatores que alteram os parâmetros farmacocinéticos

Farmacoterapia - Algumas drogas interagem entre si, aumentando ou diminuindo a ação, alterando o pH, etc. É importante saber a interação medicamentosa para saber se pode haver alteração na ação dos fármacos

Álcool e Fumo - Podem também alterar a interação dos fármacos.

Nutrição - Faz com que os níveis de proteína podem aumentar ou diminuir sendo que os fármacos precisam de proteínas para ajudar na sua ação

Idade- Idosos e crianças possuem fatores que poem alterar a ação. Idosos possuem normalmente disfunções hepáticas e renais que podem alterar a ação. Crianças possuem sistemas enzimáticos imaturos podendo reduzir a capacidade de interação com determinados fármacos.

Resumo da Farmacocinética

02 - Farmacocinética e Metabolismo dos Fármacos

A Biotransformação de Fàrmacos ou Metabolismo de Fármacos é um mecanismo enzimático complexo que tem como objetivo inativar compostos endógenos ativos (hormônios, enzimas, neurotransmissores, etc) e eliminar substâncias estranhas ao organismo (xenobióticos).

A biotransformação são várias enzimas principalmente localizadas no fígado que transformam fármacos, carcinógenos, pesticidas e moléculas xenobióticas em metabólitos ativos ou inativos. Os principais locais são fígado, pulmões, rins e adrenais. Sua meta principais é transformar fármacos lipossolúveis em hidrossolúveis, facilitando a sua eliminação pelo sistema renal. Os 3 objetivos principais são a ativação, potencialização de metabólitos e inativação. Sua reações químicas podem ser divididas em quatro tipos que são a oxidação, redução, hidrólise e conjugação.

O desfecho do processo de biotransformação está dividido em 3 transformações que são o término da ação de uma substância (detoxificar ou inativar compostos), facilitar a excreção (formar produtos mais polares ou menos lipossolúveis) e ativar metabólitos (ativar drogas originalmente inativas, alterar perfil farmacocinético ou formar metabólitos ativos).

Exemplos de Ativação Metabólica

Metabólitos ativos:
Ac, Acetilsalisílico -> Ácido Salicílico

Diazepan -> nordazepam + oxazepam

Metabólitos Tóxicos

Isoniazida -> Acetaminofen

Pró-Drogas (originalmente inativas)

cortisona -> hidrocortisona

prednisona -> predinisolona

paration -> paraoxon

Fases da Biotransformação

Normalmente os fármacos passam pelas duas fases, mas a fase um pode ativar o fármaco, transformá-lo em hidrossolúvel ou inativá-lo.

02 - Farmacocinética e Vias de Administração

Farmacocinética vem do grego, fármaco(droga) cinética(movel), estuda o caminho percorrido pelo fármaco no organismo animal, ou seja, estuda o movimento de uma substância química, em particular, um fármaco no interior de um organismo vivo.

Processos Farmacocinéticos

São os processos que ocorrem durante todo o caminho percorrido pelo fármaco da sua absorção até a excreção e estão divididos em 4 etapas: Absorção, Distribuição, Biotransformação e Excreção.

A primeira fase é a administração, que pode ser por via oral. É a fase biofarmacêuitoca, ou eja, é a liberação da substância na sua forma terapêutica. No caso do comprimido é a dissolução deste fármaco. A partir daí ele será dissolvido e absorvido, e enviado ao compartimento central, ou seja, corrente sanguínea. A partir daí ele está em sua forma livre e logo depois é ligado as proteínas plasmáticas. Para chegar a seu local de ação, que pode ser u receptor ou enzima, ele irá se desligar da proteína e se ligar ao receptor, por exemplo. Pode ser ligado aos reservatórios teciduais. Alguns, são liposoluveis e podem ser ligar ao tecido adiposo, por exemplo, e parte dele vai sendo liberado aos poucos. Outros locais inesperados podem existir também, porém, nesse aso, alguns efeitos indesejados podem surgir. Após isso ocorre a excreção, passando pelo fígado, por exemplo e surgindo uma outra substância inativa e excretada pela urina.

Absorção

É a transferência de um fármaco desde seu local de administração até a circulação sanguínea. A velocidade e a eficiência da absorção vai depender entre outros fatores da via de administração.

A primeira barreira na absorção é a membrana celular dos enterócitos, que é a camada superficial do intestino delgado e intestino grosso. A primeira camada desta membrana é hidrofílica e a segunda hidrofóbica, Esta camada apresenta também fluidez, apresentam proteínas e muitas delas são alvo dos fármacos, muitas delas são receptoras de membranas para fármacos que produzem efeitos internamente mas agem se ligando a proteínas da bicamada lipídica. Relativamente impermeável às moléculas polares, porém as apolares se dissolvem na camada, tendo maior facilidade na entrada.

Existem diversos mecanismos de absorção e transporte para atravessar a barreira celular: 

Transporte Passivo é o tipo de transporte onde não há gasto energético:

Transporte Paracelular: Onde o fármaco atravessa o espaço entre as células.

Transporte por Difusão Simples: 

Atravessa a bicamada lipídica naturalmente por apresentar a característica de ser lipossolúveis. Nos casos dos anestésicos em geral. 

Difusão por poros: Acontece com os fármacos hidrosolúveis mas apresentam baixo peso molecular, e por serem pequenos, passam pelos poros entre as células.

Transporte Ativo: é o tipo de transporte onde há gasto energetico, do meio extra para o intra contra um graiente de concentração, ou seja, existe uma barreira fisico quimica para que regula o transporte.

Difusão Facilitada: Precisa de proteínas que se ligam à molécula e carregam p dentro da célula, transportadoa favor de um gradiente de concenração.

Transportadores de Fármaco: Mesmo sendo para o lado menos concentrado, ele será transportado e gastará energia

Outro fator que interfere também na absroção de determinado fármaco é seu peso molecular, onde fármacos com peso molecular baixo, tem uma maior propensão a atravessar a membrana plasmática, como mostra o gráfico abaixo: 

Dentre os fármacos com mesmo peso, o que diferencia a capacidade de permeabilidade depende do coeficiente de partição óleo/água ou octano/água. 

Apesar disso, a maioria dos são ácidos fracos ou bases fracas, consequentemente tem a capacidade de se ionizar. Esta molécula tem a capacidade de se ionizar. As formas moleculares inteiras são estruturas mais lipossolúveis que hidrossolúvel e quando esta em sua forma normal, tem a capacidade de atravessar as membranas como um fármaco lipossolúvel, já se estiver em sua forma ionizada, ela não tem a capacidade de atravessar a membrana porque está na forma hidrossolúvel.

Se, por exemplo, um ácido fraco apresenta um pKa=4,4, ou seja, se o fármaco estiver em um Ph de 4,4 , aproximadamente 50% estará na sua forma ionizada e 50% na forma não-ionizada. Se ele for colocado, por exemplo, no suco gástrico, que apresenta uma concentração de ácidos muito grande,  um Ph de 1,4, esse ácido se junta ao ácido do fármaco e desloca o equilíbrio do fármaco em direção a formação da estrutura molecular, ou seja, se aumentar a concentração de ácido, o equilibro é deslocado na formação da forma molecular mais que a formação Ionizada do ácido, portanto, a forma molecular é lipossolúvel, então ela vai ser absorvida dessa forma, então, em Ph ácido absorve mais moléculas ácidas, ou sua forma molecular.

Após chegar no plasma, ele encontra outro Ph de 7,4, então as concentrações de ácido diminuiram e como consequência o equilíbrio é deslocado para forma iônica e altera-se a concentração, como consequência os íons não conseguem retornar e terão sua ação desencadeada.

Temos vários compartimentos e cada um deles tem um pH diferente podendo ter o fármaco na forma molecular ou iônica. Isso determina pq alguns fármacos agem melhor em alguns compartimentos que outros, isso justifica pq alguns fármacos atuam melhor na lágrima, outros no estômago, outros na região vaginal e assim por diante. 

O gráfico abaixo, mostra o tipo de fármaco em relação a sua forma base ou ácido e seu pH, assim pode-se determinar em qual meio ele terá uma maior absorção.

Resumindo, se tivermos fármacos como as Penicilinas ou Aspirina que possuem um caráter ácido, serão melhor absorvidas no estômago. Se for uma base, terá sua absorção direcionada para o intestino, por exemplo.

O processo de absorção de um oral, dependendo da sua composição, segue o caminho abaixo. Neste caminho o fármaco é ingerido e chega até o suco gástrico dependendo do pH ou do pKa, caso não seja absorvido no estômago, ele irá se direcionar até o duodeno, porém o tempo de esvaziamento gástrico (tepo em que o estômago leva para que todo seu conteúdo seja levado até o duodeno),  irá determinar o tempo que o fármaco irá levar para chegar até o duodeno. Essa absorção ocorre principalmente pela área de absorção é grande, mas também porque todo fármaco oral com absorção no duodeno irá cair na circulação porta, que é a corrente sanguínea q leva tudo que é absorvido pelo intestino até o fígado, e tudo que passar pelo fígado é transformado em metabólitos atívos, inativos ou substâncias hidrossolúveis.

O lado ruim é que ao passar por essa circulação, sua biodisponibilidade é reduzida. Então só depois que passa pelo fígado chega na circulação sistêmica e a´estará disponível para ligação aos locais de ação. A biodisponibilidade é o percentual da dose que chega ao sítio de ação.

Fatores que influenciam a absorção

Existem fatores e situações clínicas que influenciam a farmacocinética e biodisponibilidade referentes a quantidade do fármaco que será absorvido como o metabolismo hepático, disfunções hepáticas e insuficiência cardíaca congestiva. Além disso, existem outros fatores que podem alterar a biodisponibilidade e alterar sua ação, como mostra a tabela abaixo:

Pode-se notar que em relação a forma farmacêutica, por exemplo, formas líquidas são melhor absorvidas que sólida, ou seja, um medicamento tomado em gotas terá absorção mais rápida que o comprimido, que terá que passar pela fase biofarmacêutica onde a camada do comprimido é destruído, eliminado e dissolvido levando um tempo até ser quebrado o excipiente.

Áreas maiores, como o intestino, terão uma maior facilidade para absorção do fármaco. A circulação local também influencia, onde áreas com maior circulação, como intestino, irão apresentar maior absorção.

Além disso, outro fator é a condição patológica, onde áreas com inflamação facilitam a absorção pois a permeabilidade vascular é aumentada, já áreas inchadas, com edema, com líquido, dificultam a absorção. 

Fatores que influenciam a velocidade de absorção

Existem fatores que alteram a velocidade de absorção e não a quantidade absorvida. Um desses fatores é o tempo de esvaziamento gástrico, ou seja, quanto tempo o estomago leva para abrir o seu esfincter para liberar o conteúdo gástrico para que ele chegue até o intestino, portanto, se esse tempo for menor, maior será a sua absorção e vice-versa. A motilidade intestinal também influencia, ou seja, quanto maior o tempo que ele ficar no intestino maior a absorção e se ficar pouco tempo no intestino irá ser mais demorada. Alimento é algo controverso porém a ausência de alimento normalmente ajudam e presença atrapalha porém existem casos onde isso não é verídico. Fatores de formulação também podem influenciar, onde a presença deles como edulcorantes e solubilizantes ajudam na absorção. O metabolismo entérico, que são metabolizados por células intestinais, influencia a velocidade também.

Interação com alimentos

Alguns fármacos podem alterar a sua absorção com uso ou não concomitante de alimentos. Fármacos muito lipossolúveis tem tendência a aumentar a absorção na presença de alimentos, que possuem também um conteúdo lipídico.

Vias de Administração de Medicamentos

Existem várias vias, mas a principal e comum e a via oral, porém temos as vias: sublingual, inalatória, parenteral (composta pela intramuscular, intravenosa e subcutânea), tópica, retal e transdermal.

Via Oral

Na via oral, a absorção intestinal tem uma desvantagem que é a passagem pelo figado, onde ao passar pelo fígado, há uma redução da biodisponibilidade pois parte da droga antes de chegar no seu local de ação ela sofre metabolismo. Existe também outra via que é oral também, que é a absorção sublingual, que é usada para a administração de hipertensivos e analgésicos como rivotril, nitrato, medicamentos para problemas cardíacos. As veias que se localizam abaixo da língua, elas levam o fármaco direto para o sangue sem que seja necessário passar pelo fígado.

As principais vantagens da via oral são a facilidade de administração, menos dispendiosa, porém são contra indicado para pessoas que estão envolvidas com náuseas e vômitos uma vez que ela pode eliminar o fármaco e dificuldades de deglutição e problemas no trato gastro intestinal.

Via Retal

A via retal é utilizada para supositórios, lavagem, clíster ou enema e apresenta a vantagem da proteção aos fármacos susceptíveis a inativação gastrointestinal e hepática, pois somente 50% do fluxo venoso retal tem acesso à circulação porta.

A desvantagem é que a absorção pode ser incompleta, especialmente em pacientes com motilidade intestinal aumentada, podendo irritar a mucosa.

Também como indicação para estados de coma, inconsciência, náusea e vômitos. Alguns fármacos que apresentam este método são o diazepan, metronidazol, alguns anti-inflamatórios e antieméticos.

Via Parenteral

Suas principais vias são a Intradérmica (ID), Subcutânea (SC), intramuscular (IM) e Intravenosa ou Endovenosa (IV ou EV). Possuem também outras vias secundárias como intra-arterial, intracardíaca (adrenalina), intra-araquídea, intraperitonial, intra-óssea, intra-articular e intrassinovial.

Via Intradérmica é uma forma de administração parenteral, bastante restritiva para pequenos volumes de 0,1 a 0,5ml. Usada para reações de hipersensibilidade para provas de ppd e sensibilidade de algumas alergias, fazer dessensibilização e vacinas como BCG.

A via subcutânea, é uma região um pouco mais profunda, na hipoderme. A absorção vai ocorrer pelas vias capilares de forma lenta e administrada para vacinar como anti-rábica, anticoagulantes e hipoglicemiantes como a insulina. O volume máximo é de 3ml.

A via intramuscular é a via mais utilizada pela rapidez na absorção pelo músculo ser bastante irrigado, o músculo deve ser bem desenvolvido, não possuir vasos de grande calibre. O volume injetado pode ser de 2 a 3ml na região deltoide, 4 a 5ml na região glútea e 3 a 4ml no músculo da coxa.

A via endovenosa é usada para introdução de mediação diretamente na veia por isso,requer mais cuidado. A aplicação é feita em membros superiores evitando articulações tendo como melhor local a face anterior do antebraço esquerdo. Sua indicação é para necessidade de ação imediata do medicamento, necessidade de injetar grandes volumes (hidratação) e introdução de substâncias irritantes aos outros tecidos.

A via tópica ou intradérmica é aplicada diretamente na pele ou na área ferida, com efeito local e tem por exemplos as pomadas, cremes, sprays, pastilhas para garganta, etc.

A via inalatória tem como área as fossas nasais até os bronquios, geralmente são partículas  liquidas geradas por nebulizador ou vaporizador. Na aplicação na garganta através de spray deve-se evitar engolir saliva por 1 ou 2 minutos e beber agua após 30min.

Relação Via X Tempo de Absorção

01 - Introdução a farmacologia

A palavra tem origem grega e é formata pela união das palavras farmakon(droga) e logos(estudo), é a ciência que estuda as interações entre compostos quimicos e o organismo vivo ou os sistemas biologicos, resultando em um efeito maléfico (tóxico) ou benéfico (medicamentoso). A dose e a via de administração vai guiar o fármaco para defini-lo como benéfico ou maléfico.

A janela terapêutica representa uma faixa onde o fármaco funciona como terapêutico ou tóxico de acordo com a concentração e consequentemente seu potencial tóxico. A faixa inicial começa com  subdose, onde o medicamento não tem efeito ainda, passa pela janela terapêutica e acima de uma determinada dosagem ele encontra o seu potencial tóxico.

Podemos definir esta janela de outra forma:

Concentração no sítio alvo e seu Efeito

Excessiva - Tóxico
Máxima permitida - Potencialmente tóxico
Ótima - Terapêutico
Limiar- Parcialmente eficaz
Insuficiente - Ausente

Desenvolvimento da Farmacologia

A farmacologia já existe ha muito tempo antes de Cristo, porém, a partir do século 17 cresceu bastante, associado a outras ciências como a patologia, fisiologia e bioquímica.

Antigamente se falava muito na descoberta de novos fármacos, tempos depois começou-se a falar em síntese de fármacos, ou seja, a produção sintética a partir de um outro composto. Geralmente com o objetivo de aumentar os efeitos benéficos e reduzir os efeitos colaterais.

Atualmente estamos na era da biofarmácia, onde o fármaco em si não é apenas a novidade, mas também a formulação farmacêutica, onde são alterados o tempo de liberação onde podem ter efeito momentâneo e direto ou lento e prolongado e locais onde são liberados.

Tempos também a biologia molecular, com a elucidação de novos genes, criou-se uma vertente onde se verifica a participação dos genes no resultado da fisiologia humana e a participação do fármaco na regulação dos genes.

O estudo da farmacologia tem como função compreender o mecanismo pelo qual uma substância química administrada afeta o funcionamento do organismo, para se ter um sucesso terapêutico no tratamento de doenças, escolher o fármaco mais adequado pelas características fisiopatológicas e garantir que o fármaco atinja a concentração adequada.

Propriedades da Droga Ideal

Entre as principais propriedades estão a efetividade que esta relacionada a ligação do receptor e fazer o efeito desejado, a segurança onde ele precisa trazer os benefícios sem que leve a outros problemas, seletividade onde ele precisa selecionar exatamente o local onde terá efeito, reversibilidade pois se o indivíduo for sensível demais a droga o produto precisa ter antídotos para reverter o efeito cas haja alguma reação adversa colo alergia, fácil administração, mínimas interações onde ele não deve interagir de forma negativa com alimentos ou outros fármacos dentro do sistema metabólico do ser humano e por fim, deve ser isenta de reações adversas.

Farmacologia e suas Vertentes

Farmacogenética - trata-se do estudo das influências genéticas sobre as respostas a fármacos, pois cada pessoa pode apresentar uma reação diferente a uma posologia podendondo ter uma reação subterapêutica ou tóxica de acordo com cada pessoa.

Farmacogenômica - Muito parecida com a farmacogenética, porém descreve o uso das informações genéticas, como o uso das sequencias de DNA, expressão gênica e a proteína e variações produzidas a partir do gene para escolher a terapêutica individual, para definir tempo e dosagem para que não tenha u efeito subterapêutico nem cause toxicidade ao usuário.

Farmacoepidemiologia - Trata dos estudos dos efeitos e dos fármacos em níveis de grupos  populacionais, estudando os efeitos em grupos como negros, índios, asiáticos, ou na população infantil, adulta e idosa.

Farmacologia Básica

Esta dividida em farmacodinâmica e farmacocinética, onde  farmacocinética trata do movimento do fármaco desde que ele é administrado até o local de ação estudando a absorção, distribuição, velocidade do metabolismo e excreção. Já a farmacodinâmica estuda os efeitos fisiológicos, bioquímicos e o mecanismo de ação do fármaco, o que ele produz, como produz e quando não se liga ao local desejado, os efeitos que ele pode causar.

Para uso e prescrição de fármacos é necessária uma análise da situação fisiológica como idade, sexo, peso e estado de gestação, hábitos do paciente como uso de substâncias como álcool, fumo ou uso de outros fármacos e caracterísitcas da droga, como a via de administração, toxicidade, tempo de eliminação e seletividade do fármaco.

Conceitos Básicos

Droga: Qualquer substância que interaja com o organismo produzindo algum efeito.

Fármaco: Uma substância definida, com propriedades ativas, produzindo efeito terapêutico

Medicamento: É quando ao fármaco, são adicionados todos os componentes para que este seja administrado terapeuticamente.

Forma Farmacêutica: É a forma final de como um medicamento se apresenta: comprimido, cápsula, injetável, etc.

Remédio: substância animal, vegetal, mineral ou sintética; Procedimento (ginástica, massagem, acupuntura, banho, etc); Influência podendo ser por outra pessoa, que poderá influenciar na melhora do paciênte como uma conversa, etc.

Placebo(Placeo-agradar): Tudo o que é feito com intenção benéfica para aliviar o sofrimento: fármaco/medicamento/droga/remédio (em concentração pequena ou mesmo na sua ausência).

Medicamento ético ou de referência: Sua principal função é servir de parâmetros para registros dos poseriores medicamentos similares e genéricos, quando sua patente expirar.

Medicamento genérico: É um medicamento com a mesma substância ativa, forma farmacêutica e dosagem e com a mesma indicação que o medicamento original, de marca.

Medicamento Similar: É o medicamento autorizado a ser produzido após prazo de patente de fabricação do medicamento de referência ou inovador ter vencido.

Dose Letal 50: A concentração de uma substância química capaz de matar 50% da população de animais testados. Essa dose mede-se em miligramas (mg) de substancia por cada quilograma (Kg) de massa corporal do anial testado.

Biodisponibilidade: É uma medida de extensão de uma droga terapeuticamente ativa que atinge a circulação sistêmica e está disponível no local de ação.

Bioequivalência: É um termo utilizado para avaliar a equivalência biológica esperada in vivo de duas preparações diferentes de um medicamento. Se dois medicamentos são ditos ser bioequivalentes, isso significa que se espera que eles sejam, para todas as interações e propostas, iguais.

Posologia: É o modo como o medicamento deve ser administrado.

Meia-Vida: É o tempo necessário para que metade de uma substância seja removida do organismo por um processo químico ou físico

Especificidade: Capacidade do fármaco de reconhecer apenas um receptor

Afinidade: Tendência de um fármaco se ligar ao seu receptor

Eficácia: Tendência de um fármaco, uma vez ligado, de ativar o receptor.

Agonista: Substância que causam alterações na função celular, produzindo vários tipos de efeitos.

Antagonistas: Substância que se liga ao receptor sem causar ativação impedindo consequentemente a ligação do agonista.

Dessensibilização: Diminuição do efeito de um fármaco que ocorre gradualmente quando administrado de modo contínuo ou repetidamente. Os mecanismos de dessensibilização podem ser perda de receptores, aumento do metabolismo do fármaco, exaustão de mediadores, adaptação fisiológica.

Mecanismos de Dessensibilização:

Perde de receptores
Aumento do metabolismo do Fármaco
Exaustão de mediadores
Adaptação fisiológica

Clembuterol

O Cloridrato de Clembuterol é um poderoso broncodilatador usado para tratamento de problemas respiratórios como asma com bastante sucesso no seu objetivo porém é uma substância proibida nos EUA.

Além do seu uso normal para tratamento de desordens respiratórias, é comumente usado como termogênico. De fato, ele é mais usado como um "queimador de gordura" do que qualquer outro uso. É muito usado em usuários em ciclos de esteroides, além de um dos favoritos de muitos boybuilders durante a fase de preparação para campeonato.

O uso do clembuterol n precisa necessariamente estar associado ao uso concomitante de esteroides. É possível utilizá-lo durante o período pós ciclo ou pré-ciclo para reduzir o BF(BodyFat) e entrar no ciclo mais bem condicionado para que o processo de crescimento durante o ciclo seja mais facilmente percebido.

Funções e Tratamento

Clembuterol é um simpatomimético, ou seja, é uma substância que imita o efeito do hormônio epinefrina (adrenalina) e do hormônio/neurotransmissor norepinefrina (noradrenalina) que age no SNC ( Sistema Nervoso Central). Existem vários receptores em que eles podem agir e no caso do Clem, o beta-2-receptor é onde sua função aparece.

Ele funciona desobstruindo as vias aéreas e permite melhorar a respiração. Este mesmo estímulo serve também para aumentar o metabolismo aumentando a temperatura corporal. Isso ocorre devido ao fato do estímulo ao beta-2 aumentar o estímulo da mitocôndria nas células para produzir mais calor. Com isso, aumenta a temperatura corporal, aumenta o metabolismo e causa uma queima da massa gorda em uma taxa maior. No fundo seu funcionamento é bem simples e direto.

Foi notado também que ele possui um leve efeito anabólico, sendo usado por muitos no pós-ciclo durante a TPC, porém, não tem efeito comprovado em humanos. Isto foi comprovado com estudos em animais. Em seres humanos o seu efeito é como broncodilatador e termogênico.

Efeitos do Clembuterol 

O efeito do clembuterol em pacientes asmáticos é bem direto. O uso de broncodilatador dilata as vias aéreas e aumenta a capacidade respiratória, sendo na asma, o principal fator de ação do clembuterol. Em esportistas, este efeito é usado para melhorar a performance e resistência cardiovascular em atletas.

Como termogênico, seu efeito também é bem simples e direto. Com o aumento de temperatura causado pelo estímulo do beta-2, a taxa de queima de calorias também aumenta pois as células de gordura são estimuladas pelo aumento da temperatura, favorecendo também a quebra dos triglicérides. 

Uma questão importante a ser levantada é o fato de que o clembuterol não é uma formula mágica para perda de gordura. É importante levar a dieta e treino a risca, juntamente com os exercícios aeróbicos para manter a taxa metabólica sempre alta com baixo consumo de carboidratos. O objetivo do Clembuterol é apensa dar um retoque final a quem já está com o shape em um padrão bom. Se você está com BF muito alto, deve considerar primeiramente a montagem de uma boa dieta, reduzir o máximo as medidas naturalmente e a partir daí entrar com estes recursos. Se é possível conseguir uma evolução sem uso de drogas que afetam, principalmente, o sistema central, dê preferência a esta forma. 

Efeitos Colaterais do Clembuterol

Entre os efeitos estão o calor excessivo, possível tremor e sudorese. Apesar de existirem diversos efeitos, eles se pronunciam de forma mais ou menos intensa de acordo com a reação de cada corpo. Algumas pessoas dizem n terem sentido muito efeito, outros relatam perda de peso, calores e tremedeiras intensas. O abuso deste produto, ou seja, o uso acima das doses normais ou o dobro, pode acarretar hipertrofia cardíaca sendo entre os efeitos colaterais, o mais perigoso.

Muitas pessoas, após uma semana de uso, relatam sentir redução dos efeitos, porém, isso pode ser um engano. Os efeitos do Clen podem ser sentidos em até 5 semanas de uso. O que ocorre é uma adaptação do corpo aos efeitos colaterais, buscando uma homeostase, ou equilíbrio no metabolismo, porém, a ação do fármaco ainda permanece.

Para prevenir os efeitos colaterais, pode-se ingerir 3 a 5mg de taurina por dia durante o ciclo de Clen pois os níveis de taurina são reduzidos no fígado com o uso, impedindo a conversão de T4 em T3. É recomendada também a ingestão de Magnésio, Potássio e bastante água para evitar cãibras musculares.

Administração do Clembuterol

Num cenário terapêutico, as doses de Clenbuterol na forma mais habitual é 20mcg por dia, com alguns 40mcg por dia para melhor rendimento. É possível que alguns precisem ainda mais, mas é raro e geralmente apenas por um curto período de tempo. Isso deve, na maioria dos casos, ser suficiente para corrigir problemas respiratórios relacionados, se não, pode ser necessário tratamentos alternativos.

Como um termogênico para desempenho, doses de Clembuterol começam baixas e vão subindo. Uma dose usual seria de 40mcg por dia mas existem pessoas que utilizam dosagens de até 80 a 100mcg. Para mulheres, as doses iniciais de 20mcg são suficientes. Existem muitos protocolos de uso, porém, três em específico irão fazer a maior parte do método usado.

Rotação em duas semanas

É um dos métodos mais comuns de uso do Clen, usando-se por duas semanas seguidas de duas semanas de descanso. Este ciclo, é normalmente citado como 15on 15off, e assim segue-se até que seja atingido o objetivo. A dosagen inicial começa com 20mcg e vai aumentando de acordo com a necessidade do corpo, por isso, é preciso entender como seu corpo está reagindo para que não seja usada uma dosagem muito alta e resultar em efeitos colaterais maiores. 

Após este prazo, 2 semanas de descanso é necessário pois com o uso, pode-se adquirir uma certa resistência aos efeitos do Clen e com este prazo, o corpo retorna ao estado de sesibilização, podendo-se retomar o ciclo e assim continuar até que o objetivo seja alcançado. É importante também ressaltar que durante a descontinuação do uso, ainda existem resquícios do produto no corpo, ou seja, você ainda pode continuar queimando gordura mesmo sem estar utilizando o Clen.

Uso Contínuo

É um método não tanto utilizado como o anterior devido ao fato de algumas pessoas começarem a apresentar uma pequena resistência ao efeitos após 12 semanas, mas, como cada corpo se adapta de uma pessoa, alguns relatam ter ganhos contínuos com o uso após este período e o fazer por um prazo médio de 2 a 3 semanas, depois aumentando a dose e repetindo o cuclo de 2 a 3 semanas continuamente.

Entre Períodos

Outro método muito usado é o que tem duração de 4 a 6 semanas e pode ser feito por usuários em pré contest, nas ultimas semanas antes da competição. Este método começa com o uso de 40mcg por dia e este vai aumentando até atingir sua dosagem máxima noecessária, mantendo esta por 7-14 dias. pós isso, é dado um descanso de 4 a 6 semanas antes de começar uma nova fase de uso. Isto é feito para quem precisa de um curto período para preparação final.

Independente do tipo de programação, é importante ressaltar que o valor máximo de uso deve ser 120mcg por dia, alguns bodybuilders chegam a 140mcg mas não deve ser superior a isso de forma alguma, correndo o risco de possíveis danos cardíacos. Independente do plano, também é importante saber que não se deve manter um prazo contínuo superior a 16 semanas a cada 12 meses por questões de segurança para o corpo.

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Este produto pode ser encontrado em lojas físicas ou online de produtos veterinários. Não é permitido nem vendido para consumo humano e seu uso não é aprovado pela ANVISA. É importante saber que este produto vai de encontro com as leis federais, e não aconselhado por qualquer profisional da área de saúde. Então, se for fazer, saiba que está por risco próprio mas se ocorrer algo, o médico deve ser informado. Boa Sorte!

Endocrinologia do Crescimento Muscular

Hipertrofia muscular se refere ao termo usado sobre o ato de construção do músculo esquelético. Este processo, requer a fusão de novas células (células satélite) com as fibras musculares existentes. Esforços físicos, como levantamento de peso, irão causar traumas ou fissuras nas fibras musculares e este, será o estímulo necessário para ativar as células satélite causando a divisão, multiplicação e formação de mioblastos. A primeira fase da hipertrofia também é conhecida como a fase de proliferação das células satélites. Na próxima etapa, também conhecida como diferenciação, os mioblastos irão se fundir com as fibras musculares existentes, doando seu núcleo. O número de núcleos em relação a área, ajuda a determinar o tipo de fibra da célula, podendo ser de contração lenta (aeróbica) ou contração rápida (anaeróbica).

O músculo esquelético é multinucleado, ou seja, possui muitos núcleos. Com o aumento de número de núcleos, isso permite a célula regular o citoplasma, podendo aumentar a produção das proteínas contráteis actina e miosina, no músculo esquelético. Isto aumenta o tamanho geral da célula e a quantidade de proteína na célula muscular. Com isso, é importante perceber que a hipertrofia não se refere a criação de novas células musculares, e sim do aumento do tamanho da célula já existente e seu conteúdo proteico. É também possível para os mioblastos se fundirem e formar novas células, porém, este processo é conhecido como hiperplasia e não se classifica como o mecanismo primário para o crescimento muscular em adultos.

Fase 1: Resposta Inicial

A resposta inicial, refere-se as mudanças químicas que ocorrem imediatamente durante o treino. Esta fase, conhecida como fase de ativação,  controla a resposta de outros sinais seguintes. Esta fase é caracterizada pelo lançamento do ácido araquidônico das células musculares e pela formação de mensageiros ativos incluindo prostaglandinas, citocinas, leucotrienos e prostaciclinas. O ácido araquidônico é um acido graxo polinsaturado obtido através da dieta ou pela conversão do ácido graxo essencial, ácido linoleico. Ele funciona como um sinal intracelular ou extracelular da inflamação e homeostase. Eles são formados rapidamente e são destruídos enzimaticamente ou decaem espontaneamente.

O processo começa com a quebra da camada externa fosfolipídica da célula muscular, causada com o esforço em atividade física. Fosfolipases são lançadas em resposta a este trauma, a qual causa o lançamento de alguns dos fosfolipídios guardados em outra camada das células musculares. A parte excêntrica do movimento é de importância particular aqui, que representa a fase negativa do movimento, onde o músculo é esticado sob resistência.

No estágio de ativação (Activation), células satélite dormentes são estimuladas a entrar no ciclo celular. Na proliferação há a formação de novos mioblastos (células doadoras). Na diferenciação, estes mioblastos irão se fundir com fibras musculares danificadas (pelo exercício). Isso permite a síntese proteica e expansão do tamanho celular, como explicado anteriormente. Quiescência marca o retorno ao estado de dormência, onde as células satélites irão descansar sobre a camada exterior das fibras. A miostatina, um conhecido inibidor de crescimento muscular, acredita-se ser um regulador chave nesta fase.

A quantidade de acido araquidônico liberado, o qual é o lipídio bioativo no processo anabólico, irá controlar largamente o que ocorre durante esta fase. O ácido araquidônico é convertido localmente e imediatamente via enzimas para um número de produto anabólico ativo final, sendo as prostaglandinas as mais notáveis em termo de crescimento muscular, que são produzidas via interação com as enzimas ciclooxigenase. Estas prostaglandinas (PGE2 e PGE2alpha) irão controlar muito da próxima fase, identificado aqui como a fase da Preparação do Tecido Localizado. Adicionalmente, a prostaglandina PGE2 irá trabalhar para aumentar os níveis de óxido nítrico local, o qual é também uma molécula ativa no processo anabólico. Ela irá ter sua ação voltada a dilatação dos vasos sanguíneos, com o objetivo de aumentar o fluxo de nutrientes e hormônios para o músculo, e também aumentar a produção de HGF(fator de crescimento de hepatócito) para ativação da célula satélite. O acido araquidônico contribui para a inflamação e sinalização de dor, e seu lançamento tem uma importante fator na dor que seguinte em uma atividade produtiva de treino.

O treino intenso e a relativa densidade do acido araquidônico na camada fosfolipídica (a disponibilidade de ácido araquidônico é em ultima análise, o passo limitante da velocidade na formação de prostaglandinas anabólicas) ira determinar o quanto deste potente lipídio pode ser liberado durante o exercício. A quantidade de ácido araquidônico guardado no músculo esquelético está também em um constante fluxo. Um número de fatores estão envolvidos nessa regulação e os mais notáveis são a ingestão na dieta e utilização diária. Treinamento resistido regular, depleta (reduz) as reservas de ácido araquidônico, trocando ele com outros mais abundantes, como os ácidos graxos. Com menos ácido araquidônico disponível, diminui a capacidade de resposta das prostaglandinas para exercícios regulares.

Isto explica o fato de que quando começamos um treino após uma longa pausa, as sensações de dores são mais intensas, e com o passar do tempo e exercício, torna-se mais difícil ter aquela mesma sensação de dor. Quando estamos em constante trabalho resistido, o fluxo é maior e a quantidade de reserva diminui., tornando mais difícil o lançamento em uma quantidade grande o suficiente para causar aquela sensação que ficamos quando estamos muito tempo parados (com uma reserva alta).

Fase 2: Preparação do Tecido Localizado

A segunda fase é caracterizada por um aumento localizado da expressão do fator de crescimento e a sensibilidade dos tecidos a hormônios anabólicos. Inicialmente ele precisa aumentar a densidade de certos receptores nas fibras dos músculos específicos onde ele precisa iniciar o reparo. Isto inclui, entre outros, IGF-1, MGF, andrógenos e receptores de insulina. Os principais ativadores disto são as atividades físicas e a resposta da fase 1. A regulação da densidade dos receptores é importante porque previne hormônios anabólicos de serem estimulados em locais não desejados. A densidade destes receptores pode ser tão forte que acaba por exercer uma força sobre a atividade farmacológica dos medicamentos anabólicos e seus níveis séricos.

A inibição da enzima ciclooxigenase-2 com drogas anti-inflamatórias como ibuprofeno, acetaminofeno ou aspirina impede a formação das prostaglandinas ativas. Sem a formação de prostaglandinas a cascata de anabolizantes fica parada, interferindo na síntese de proteínas após o treino resistido, sendo recomendado o uso de tais drogas apenas em caso de muita necessidade.

Para se ter uma perspectiva geral, podemos lembrar de dois principais componentes que interagem antes de qualquer mensagem que diz à celula muscular para crescer. Nós temos os hormônios ou fatores de crescimento, como testosterona, IGF-1, MGF ou insulina de um lado, e os receptores do outro. Quando injetamos um esteroide anabólico, facilitamos aos receptores se ligarem ao hormônio. Devemos lembrar também que o aumento na produção dos receptores androgênicos também facilitam o processo, pois os hormônios encontrarão mais rápidos os receptores.

De um lado, temos o aumento da sensibilidade no tecido aos hormônios anabólicos e fatores de crescimento, como IGF-1, MGF, FGF, HGF, TNF, IL-1 e IL-6. Estes componentes serão lançados e trabalharão em conjunto no tecido da fibra musculardanificada. Em muitos casos, a ação de alguns deses componentes irão dar suporte a outros como um mecanismo intermediário.

Fase 3; Reparo

Após a fase onde a fibra muscular é preparada com os hormônios e fatores de crescimento (Andrógenos, Insulina, IGF-1, IGF-2, MGF, FGF, HGF, TNF, IL-1 e IL-6 ) irão agir para o reparo e hipertrofia do tecido, tendo um importante papel no processo. A seguir serão descritos de modo geral o papel de cada um destes componentes no processo final.

Fator de Crescimento Hepatócito (HGF)

É um fator de crescimento que reside na superfície externa de células não lesionadas. No momento do ferimento, migra para as células satélite onde provoca sua ativação e a entrada do HGF na célula é regulada através da liberação de oxido nítrico NO2, sendo estimulada em cima do ferimento para facilitar o fluxo de nutrientes e hormônios para o área. PGE2 desempenha um papel crucial na síntese de óxido nítrico e na liberação de HGF. 

Andrógenos

Andrógenos são mimetizados (imitados) pelos esteroides anabolizantes e são responsáveis pela taxa de síntese proteica no tecido muscular esquelético. Eles são também responsáveis por estimular a produção local de IGF-1, extendendo sua função para o ciclo das células satélites. É importante notar que o ácido araquidônico aumenta a densidade do receptor androgênico no tecido muscular esquelético, ajudando nas ligações bioquímicas das fases 1 e 2. 

Insulin-Like Growth Factor I (IGF-1)

É um hormônio do tipo insulina com efeitos anabólicos definidos, tendo efeitos semelhantes ao da insulina, como é percebido pelo seu nome. O IGF-1 aumenta a síntese de proteínas e suporta a proliferação e diferenciação das células satélites. A prostaglandina PGF2 alfa é conhecida fortemente  por regular o receptor local de IGF-1, desemenhando um papel também importante no aumento local da síntese de IGF-1.

Insulin-Like Growth Factor II (IGF-II)

O IGF-II é um seguno fator de crescimento semelhante a insulina, que desempenha um papel na proliferação de células satélite. Ao contrário do IGF-1, o IGF-II não parece aumentar drasticamente em resposta ao treino.

Mechano-Growth Factor (MGF)

MGF é uma variante da IGF recentemente descoberto. Ele é produzido durante um espaço na sequencia da proteína IGF e possui um importante papel no apoio a proliferação dos mioblastos, sendo fortemente regulada para cima no tecido muscular em resposta ao estímulo de treino.

Fator de Crescimento Fibroblástico (FGF)

O FGF é, na verdade, uma família de fatores de crescimento com 9 isoformas (FGF-1 à FGF-9). Seu papel na hipertrofia muscular na idade adulta não é totalmente compreendido, no entanto, acredita-se ser um forte proliferador de células satélite. Pode desempenhar um papel na fase de diferenciação, como muitos fatores de crescimento. A regulação da sua quantidade é feita pelo nível de dano ao tecido muscular, sendo o 2 e o 4 os mais fáceis de se proliferar no tecido muscular.

Insulina

Além de ter uma certa capacidade para aumentar a síntese de proteínas e inibir a degradação das proteínas, insulina é o principal hormônio no transporte de nutrientes no corpo, como glicose e aminoácidos através da membrana plasmática. A ação dos receptores de insulina se dá principalmente após o treinamento resistido, proporcionando uma nutrição imediata para a área afetada, estando também intimamente ligado a prostaglandina PGE2.

Citocinas (IL-1, IL-6 e TNF)

As citocinas constituem um grupo de compostos imunomoduladores. Os ILs são chamadas de interleucinas e TNF é a abreviação de fator de necrose tumoral. Entre outras coisas, elas são conhecidas por estimular a migração de linfócitos, neutrófilos, monócitos e outras células de cura no tecido danificado ajudando na recuperação. Elas ajudam de várias formas, como no auxilio a remoção de células danificadas e regulação de respostas inflamatórias, incluindo a produção de prostaglandinas. As prostaglandinas são conhecidas por desempenhar um papel importante na expressão de todas as 3 citocinas citadas, porém, não são o único estímulo.

Prostaglandinas

Embora estes ~soa os produtos químicos reacionários iniciais chave, as prostaglandinas continuam a desempenhar um papel em todo o processo de construção muscular (incluindo Fase III). Isto inclui o apoio da proliferação de receptores hormonais, o aumento das taxas de síntese de proteínas e uma intensificação da sinalização anabólica do IGF-1.

Estrógenos

Embora não especificamente destaque no presente esboço, estrogênios desempenham um papel menor no processo anabólico. Isto inclui ajudar a aumentar a densidade de receptores de androgênio em determinados tecidos estimulando o eixo GH/IGF-1 e melhorando a utilização da glicose para o crescimento e reparo de todo tecido.

Interação entre eles

De um modo resumido, a imagem abaixo mostra o que acontece no seu corpo a partir do momento que você pega um peso e o posterior reparo celular. A verdade é que este processo ainda não foi completamente entendido e é possível que daqui a algum tempo tenhamos informações novas que possam preencher alguma lacuna de entendimento que porventura tenha ficado sem total compreensão. Para se ter uma idéia, só a partir de 1960 as células satélites foram conhecidas e estudadas. Mais de 40 anos depois, dezenas de fatores de crescimento ainda eram desconhecidos, e agora estão sendo exaustivamente estudados. Isso demonstra que não existe um caminho ou uma fórmula específica para o anabolismo, na verdade, constitui-se de uma série de fatores que trabalham em conjunto para um resultado. O lado bom disso, é que podemos ver o processo em vários ângulos e ter, de varias formas diferentes, uma oportunidade de trabalhar em determinadas partes para ter-se o máximo resultado.

O Crescimento do músculo esquelético é um complexo processo que envolve uma variedade de componentes de sinalização

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Química dos Esteróides Sintéticos

Todos os esteroides anabólicos/androgênicos são preparados contendo um dos 3 hormônios naturais ou alterações quimicamente derivadas dos mesmos, que são a testosterona, nandrolona e diidrotestosterona. Para se criar um novo esteroide, inicialmente um dos 3 hormônios naturais é selecionado de acordo com a característica básica que se deseja obter. Dentre os 3 básicos, o DHT é o único que não possui a possibilidade de aromatização nem redução pela 5-AR.  A Nandrolona é escolhida quando se deseja ter uma baixa androgenicidade, devido a sua fraca interação com a 5-AR, além do seu tempo mais lento de aromatização. A Testosterona é o mais potente construtor muscular, porém exibe uma forte atividade androgênica devido a sua conversão para uma forma mais potente (diidrotestosterona) quando interage com a 5-AR.

Derivados de Testosterona

Boldenona - Boldenona é a testosterona com a adição de uma ligação dupla entre os átomos do carbono um e dois (C1-2). Esta alteração reduz drasticamente a aromatização, sendo até metade da testosterona. Além disso, também reduz sua afinidade com a enzima 5-alfa-redutase(5-AR) e sua forma mais ativa, a 5-alfa-diidroboldenona é produzida em uma quantidade muito pequena em humanos. Este hormônio tem a tendência de converter em 5-beta-diidroboldenona, sendo uma forma inativa. A C1-2 também reduz sua chance de quebra pelas enzimas hepáticas, aumentando a resistência à inativação para 17-ketosteroid, meia-vida e biodisponibilidade na forma oral.


Metiltestosterona - Este é o derivado mais básico da testosterona, diferindo apenas pela adição da 17-alfa-metilação, fazendo dele, a forma oral de testosterona. Esta conversão o torna extremamente estrogênico.


Metandrostenolona - A metandrostenolona possui muitas características similares a boldenona, como baixa atividade estrogênica e androgênica. Apesar disso, possui a reputação de ser bastante estrogênico, devido ao fato que ele converte-se a uma forma altamente ativa de estrogênio, a 17-alfa-metilestradiol. No entanto, é muito mais ativo miligrama por miligrama e disponibilidade também maior que a boldenona.

Derivados de Nandrolona

Trembolona - Apesar de derivado da Nandrolona, possui características muito diferentes devido a sua ligação dupla C9-10. Isso permite a inibição da aromatização. A ligação dupla C11-12 adicionalmente aumenta a ligação ao receptor androgênico e também não reduz pela 5-alfa-redutase, como a nandrolona, porém a trembolona é muito mais androgênica.

Derivados da Dihidrotestosterona

Mesterolona (Proviron) - É uma versão potente oral da diidrotestosterona e similarmente a metenolona, possui um grupo 1 metil não toxico, com resistência a quebra pelas enzimas hepáticas, porém não é resistente a 3-keto, sendo um anabólico pobre.

Drostanolona (Masteron) - A drostanolona é simplesmente a diidrotestosterona com a adição do grupo 2-metil. Isto aumenta a estabilidade do grupo 3-keto, vital para a ligação androgênica.

Oximetolona - É um esteroide derivado oral da diidrotestosterona. O grupo 2-hidroximetileno ´pssui características peculiares e não visto em nenhum outro esteroide. Este grupo aumenta bastante o potencial anabólico aumentando a estabilidade da 3-keto e possui a característica de ativar o receptor estrogenico.

Stanozolol - Um esteroide anabólico potente devido ao grupo 3-2 pyrazol criar uma configuração estável que permite a ligação forte ao receptor androgênico e bastante ativo no tecido muscular, ao contrário da diidrotestosterona.

Oxandrolona - Também derivado do DHT, possui a substituição da molécula do carbono 2 com oxigênio, sendo o único que carrega esse grupo, por isso o nome "Ox". O grupo 2-Oxo aumenta a resistência do grupo 3-keto para o metabolismo consideravelmente, sendo ele um anabólico potente.

Desenvolvimento Químico dos Anabolizantes

O desenvolvimento de hormônio sintético a partir dos 3 produtos base, que são a testosterona, nandrolona e diidrotestosterona, possui alguns problemas que devem ser resolvidos, como a criação de drogas administradas oralmente, pois esta forma pode ser quebrada facilmente se passada pelo fígado antes de chegar na circulação. Outro desafio encontrado é o fato de que, em sua forma natural, o hormônio natural tem uma meia-vida curta no corpo, portanto, a administração se torna desconfortável pois necessitaria-se de injeções com uma frequência muito alta como diariamente, sendo isso desconfortável. Este foi o maior desafio na industria durante o tempo de desenvolvimento.

Composição Molecular da Testosterona

Compostos Metilados e Dosagem Oral 

Químicos perceberam que trocando o hidrogênio do átomo de um esteroide na sua posição 17 alfa por um carbono (processo conhecido como alquilação), sua estrutura poderia ser notadamente resistente a quebra pelas enzimas do fígado. O átomo de carbono é normalmente adicionado na forma de um grupo metil (CH3) mas apesar disso, é comum ver esteroides orais com a adição do grupo etil (C2H5). O esteroides com esta composição são conhecidos como C-17 alfa alquilados orais,

O grupo alquil não pode ser removido metabolicamente, inibindo a redução do esteroide para sua forma inativa (17-ketosteroide). Com base nisso, a indústria farmacêutica tem produzido uma série de produtos nessa forma, como a Metiltestosterona, Dianabol, Winstrol, Anadrol 50, Halotestin, Orabolin e Anavar. 

O lado negativo deste tipo de composto é o stress causado ao fígado. Além disso, outros efeitos colaterais podem ser notados, como a propensão a conversão para estrogênio, apesar de reduzir sua capacidade de interagir com a aromatase. Aparentemente, o que ocorre é que com a 17-alquilação a aromatização, quando ocorre, produz uma forma mais ativa do estrogênio, normalmente 17-alfa-metil u 17-alta-etil estradiol. Este estrogênio é biologicamente mais ativo que sua forma normal devido a sua maior meia-vida e menor tendência a ligação com as proteínas séricas. Existe também a possibilidade do aumento da habilidade do componente inicia se ligar e ativar o receptor de progesterona e estrogênio. Um aumento das propriedades estrogênicas é visto em relação a Metandrostenolona (Dianabol) a qual é uma forma alquilada da boldenona (Eqiopoise) e Nilevar, o qual é uma alquilada da nandrolona. DIanabol é notadamente mais estrogênica que a boldenona.

A alquilação normalmente reduz a afinidade do esteroide com o receptor androgênico como no caso da Dianabol e Winstrol Oral. Apesar disso, devido a maior meia-vida atribuida a alquilação, existe uma tendencia maior do esteroide ficar disponível na forma livre. Isto explica o fato da Dianabol e Winstrol serem efetivos em baixas doses semanais, como 250mg/semana comparado com os injetáveis com média de 500mg/semana para se ter o mesmo efeito anabólico.

Orais Não-Alquilados

Com o objetivo de resolver os problemas relacionados a toxicidade ao fígado, alguns outros componentes foram criados com alterações químicas no composto, como o caso da Primabolan, Proviron e Andriol. Proviron e Primobolan são alquilados na posição 1 (metil), a qual reduz a redução ao ketosteroide. Primabolan também utiliza o 17 beta ester (acetato) para proteger contra redução à forma inativa. Apesar de menos toxicos ao fígado, eles são mais sensíveis a quebra, tornando-se menos ativos miligrama por miligrama em relação aos alquilados.

Ester e Compostos Injetáveis

Notamos que os compostos injetáveis tem nomenclatura diferente e maior, como por exemplo cipionato de testosterona e enantato de testosterona. Cipionato e Enantato são ésteres (ácido carboxílico) que são ligado ao grupo 17-beta hidroxil da molécula de testosterona, o que aumenta a vida da substancia. Esta alteração reduz a solubilidade em água e aumenta a solubilidade em óleo.

Uma vez injetado, o esteroide é depositado no muculo e é lentamente lançado na circulação sanguínea. Normalmente quanto maior o éster, mais solúvel em óleo ele será e também demorará mais para ser alcançada a dosagem total. Uma vez livre na circulação, enzimas irão quebrar o éster e tornar o hormônio livre para alcançar os receptores e exercer sua atividade. Enquanto esterificado, com a cadeia do ester ligada, o esteroide é inativo. É necessário que seja quebrado o éster para que seja ativado, isso explica o fato do músculo onde foi injetado não crescer mais do que o restante dos músculos. Sem ser quebrado pelas enzimas e retornar livre na circulação, não há atividade hormonal.

Existe uma lista enorme de ésteres desenvolvidos, com tempos de lançamento diferentes. Um ester como o decanoato, pode demorar de 3 a 4 semanas para ser ativado, enquanto o propionato e acetato, alguns dias. 

É importante salientar que o peso do composto por dosagem , não corresponde exatamente a quantidade base ativa. Por exemplo, 100mg de enantato terá 72mg de composto ativo no corpo. Em alguns casos o éster pode ter um peso de até 40% do composto total, mas normalmente esse valor gira entre 15% e 35%. Abaixo é possível ver a tabela com a proporção citada:

Proporção esteroide e equivalente livre biodisponível

É importante notar o fato que o éster não muda as propriedades do esteroide, sua função é apenas alterar o tempo de lançamento na corrente. Apesar disso, é muito comum ouvir pessoas dizendo que o propionato retém menos que o enantato de testosterona. Isso é completamente sem fundamento; O que ocorre é que esteres mais curtos, irão estar mais rapidamente disponíveis e com isso, mais rapidamente propensos a aromatização rápida, já o cipionato irá demorar mais na corrente, estando mais propenso a aromatização lenta. Um propionato administrado em doses proporcionalmente altas irá aromatizar mais do que um cipionato de testosterona administrado em doses baixas ou ideais.

É importante notar que enquanto alguns ésteres são hidrolizados na circulação geral, outros com a cadeia mais curta (acetato ou propionato) podem ser hidrolizados mais rapidamente próximo ao local da injeção. Isso pode causar uma liberação mais rápida do produto ativo (livre ou biodisponível) no musculo onde foi injetado, fazendo com que ele tenha uma resposta melhor que o restante. Apesar disso, esteres com cadeia curta costumam ser mais dolorosos em algumas pessoas, reduzindo assim a capacidade da pessoa exercitar aquele musculo durante o treino, Portanto, é importante pesar os p´ros e contras em relação a este fato, que acima de tudo, não representa o principal meio de crescimento muscular.

Dissociação Anabólico/Androgênico

Durante o tempo de produção dos hormônios sintéticos, cientistas tem ao máximo tentado separar a associação para torná-la inversamente proporcional, ou seja, normalmente quanto maior o poder anabólico, maior também os efeitos androgênicos, e assim também, os efeitos colaterais. O maior desafio hoje na industria deste segmento é trazer um produto que tenha grandes propriedades anabólicas e com baixa androgenicidade.

Nandrolona e os 19-norandrogenos

A nandrolona é identica a testosterona com exceção da carência de um carbono na 19ª posição do átomo, por isso foi dado o nome de 19 nortestosterona. Nandrolona é muito interessante porque ela oferece uma relação anabolico/androgênico muito favorável entre os 3 esteroides naturais. Isto ocorre pelo fato de ser metabolizado em uma estrutura menos potente (diidronandrolona) nos tecidos com alta concentração da enzima 5-alfa-redutase. Isto é exatamente o oposto do que acontece com a testosterona. Aparentemente a remoção da ligação dupla C4-5, a qual normalmente aumenta a ligação ao receptor androgenico na testosterona, causa uma supreendente redução dessa possibilidade na nandrolona. Ao invés de se tornar 3 a 4 vezes mais potente, torna-se muito mais fraco. Isto ocorre com a maioria dos esteroides derivados da Nandrolona, fazendo dele um excelente esteroide base para a produção de novos compostos derivados.

Esteroides 5-alfa-irredutíveis

Existe uma característica familiar entre os esteroides Primoboloan, Winstrol e Anavar. Estes esteroides são derivados de DHT porém não são afetados pelo efeito da 5-alfa-redutase(5AR), por isso não se tornam nem fraco nem forte em resposta a sensibilidade do tecido alvo com concentração alta dessas enzimas. Há um equilíbrio na ação do composto fazendo dele menos androgênico que a testosterona. Isto explica o fato de serem o tipo de anabólico com menor taxa de efeitos colaterais. Apesar disso, seu uso não é totalmente liberado para mulheres, devendo levar em consideração a possibilidade de efeitos colaterais.

Enzima 3-alfa-hidroxisteroide dehidrogenase (3-HSD)

Eta enzima também é muito importante, pois pode reduzir consideravelmente o potencial anabólico de alguns esteroides. Como foi visto, nem todos os esteroides que se ligam fortemente aos receptores androgenicos são grandes construtores musculares, e um dos fatores mais importantes sobre isso pode ser esta enzima.
DHT é um grande exemplo disso, porém, quando a testosterona é convertida em DHT, da mesma forma ela é rapidamente convertida em sua forma inativa, que é o Androstenediol e assim, evita que o DHT se ligue em tecidos onde é indesejado, antes de alcançar os receptores androgênicos. Esta ação ocorre através da enzima 3-HSD.

Esta enzima é bastante presente em certos tecidos, como o músculo esquelético e o DHT é muito mais propenso a sua ação que outros esteroides que possuem a ligação dupla C4-5, como a testosterona. Isto torna o DHT pouco anabólico apesar de possuir uma afinidade alta com os receptores androgênicos. Se fosse possível alcançar os receptores sem interagir com o 3-HSD, ele seria um potente contrutor muscular, mas não é o caso, como pode ser percebido com o uso de Primobolan, que é em essência, uma forma oral de DHT e conhecido por ser um pobre construtor muscular.

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